Louise jobbar som servitris och har problem med sin pojkvän Jimmy som verkar ha svårt att binda sig. Thelma är gift med Darryl som vill att hans fru håller sig i köket så att han kan titta på fotboll utan att bli störd. En dag bestämmer sig Thelma och Louise att lämna sina liv bakom sig, om än bara för en helg. Det hela börjar som ett äventyr, men vid en vägkrog i Arkansas förändras deras liv för alltid.