Machete anlitas av USA:s president för ett till synes omöjligt uppdrag: att krossa kartelledaren Mendez som hotar att avfyra en missil mot USA. Machete lyckas tillintetgöra Mendez men upptäcker att missilen är kopplad till hans hjärta som fortfarande bankar och kan utlösa vapnet. Hoppet står nu till den excentriske miljardären och vapenhandlaren Luther Voz, den enda personen som kan desarmera missilen.